欧盟委员会健康与消费者总司(DG-SANCO)于2012年~2013年1月，先后在其官方网站上发布了一系列欧盟GMP/GDP（药品生产质量管理规范/药品流通质量管理规范）修订文件，其中，一部分文件已经于2013年1月1日开始实施，一部分文件处于征求意见阶段。同时，2012年12月11日，药品检查协定/药品检查合作计划组织（PIC/S）发布了对其GMP的第十次修订文本，这个文本已经于2013年1月1日开始实施。

　　这些修订文件的共同特点是，将质量风险管理(ICH-Q9)以及制药质量体系(ICH-Q10)分别融入到GMP/GDP指南中，同时在GMP/GDP指南修订文件中也体现了欧盟近年发布的有关法令，另外也考虑了当今的市场变化，以及技术与管理进展。

　　本报特邀请业内专家对一年以来欧盟及PIC/S对GMP/GDP修订的有关情况进行概括总结，同时剖析了其对我国药企的影响，以期为我国有关部门的政策制定及企业未来发展提供帮助。

　　已实施的欧盟GMP指南修订文件

　　2012年9月6日，DG-SANCO在其官方网站上发布了3个GMP指南的修订文件，这3个文件都在2013年1月31日开始实施。这意味着欧盟（EU）已经开始将质量体系要求全面整合到GMP指南中。

　　1.欧盟GMP指南第一部分第一章：制药质量体系

　　这次修订是对该章的第三次修订。在正式文本发布前，欧盟官方于2009年11月18日将这一章的修订文件草案发布在其官方网站上征求意见。修订不仅仅是针对本章内容，对本章的题目也进行了多次变更。这章最初的题目是“质量管理”，在2009年11月修订征求意见草案中，题目变为“质量管理体系”；而在最后正式文本中，这章的题目已经变为“制药质量体系”。修订后，这章的标题与ICH-Q10指南的标题完全一致。2011年1月31日，DG-SANCO将ICH-Q10指南作为欧盟GMP指南第三部分，并作为欧盟有关法令以及GMP中所要求的质量体系的支持文件，而这次修订是将ICH-Q10指南“制药质量体系”的理念融入到GMP指南中。

　　2.欧盟GMP指南第一部分第七章：外部资源活动

　　在ICH-Q10指南中，第2.7节“外部资源活动与采购物料管理”对在质量体系下如何开展此类活动提出了相应的要求，这章修订的主要原因也是将ICH-Q10指南的要求整合到GMP指南中。本次修订是对这一章的首次修订，对本章题目也进行了修改，由“合同制造与分析”修订为“外部资源活动”。其主要内容与ICH-Q10指南相一致。此次修订将原先欧盟GMP中的概念进行扩展，现在，欧盟GMP中新的概念与ISO-9001:2008以及ICH-Q10中的概念是一致的。

　　3.欧盟GMP指南第二附录：人用生物原料药与药品制造

　　这个附录现行的是第一修订版，此前曾经两次对修订草案征求意见。修订前这个附录的题目是“人用生物药品制造”，在2007年9月的修订草案中保持了原来的题目，2009年4月将题目修改为“人用生物药品原料与制剂制造”，但在本次修订中，将题目修订为“人用生物原料药与药品制造”。首次修订的这个附录可能对产品的未来分类产生重大影响。在这次修订中，将起始物料来源于动物(包括人)、植物的药品都划归到第2附录，作为生物产品进行规范。修订后的第2附录新分类中规定，肝素、胰岛素作为非转基因动物或植物来源产品，由第2附录进行规范，而尿衍生酶、激素等作为人类来源产品也由第2附录进行规范。在这个修订的附录中，还规定了转基因产品、体细胞疗法的管理规范。附录的另一个亮点就是对生物制品的原料药来源进行了规范。

　　这种新分类方式，将在我国属于传统的生化药品都归类为生物药品，同时也提升了生化药品整个生产过程的管理。

　　征求意见的欧盟GMP/GDP指南修订文件

　　2012年1月17日，DG-SANCO对4个修订的GMP指南文件公开征求意见，具体情况如下。

　　1.欧盟GMP指南第一部分第三章：房屋与设备

　　这个修订文件主要是对专用设施进行了规范，用基于科学与风险的理念来澄清对专用设施的要求。在征求意见草案中仅仅对第6节进行了变更，主要改进了预防交叉污染的指南措施，这部分内容在第五章也有涉及。同时，DG-SANCO还发布了一个新补充性毒理学评价指南草案作为这个部分的参考。如果修订的第2附录以及新的毒理学评价指南得到认可，那将对是否选用专用设施与设备产生重大的影响。

　　2.欧盟GMP指南第一部分第五章：生产

　　本章节在这次修订中，共对4处进行了修订。第17~20节主要针对预防交叉污染；第26~28节主要是针对在制剂中使用的原料药的供应商资质，体现制造许可持有人的法律义务，即确保原料药按照药品生产质量管理规范进行生产，以及原料药供应链可追溯性；另外在原先基础上还新增加了第33节（其他章节后延），规范了供应商和制剂制造商与起始物料的供应、交付、测试有关的要求；第68节规范了在市场供应短缺情况下对药品制造商的要求。

　　这一章在很大篇幅上对人用药品所使用的原料药进行了规范。未来的修订将澄清对起始物料的分析控制检验,以及对起始物料供应商资质和供应链可追溯性的要求。

　　3.欧盟GMP指南第一部分第六章：质量控制

　　在原有的章节基础上，增加了测试方法技术转移以及其他诸如超标结果（OOS）等条目的新章节。主要是对转移质量控制过程所使用的分析方法的验证与确证要求进行了规范。新增加的章节是制药质量体系中的重要环节，也是当前质量控制分析方法验证与确证中的难点与热点问题。

　　4.欧盟GMP指南第一部分第八章：投诉、质量缺陷和产品召回

　　这一章推翻了原有章节，几乎全部重新编写，主要规范了质量风险管理在投诉、质量缺陷和产品召回方面的应用，同时也对上述情况下的临床研究用药进行了规范。

　　5.欧盟药品流通质量管理规范(GDP)

　　2011年7月15日，DG-SANCO启动GDP修订草案的公开征求意见程序，并于2011年12月31日结束。在整个征求意见期间收到来自欧洲以及欧洲以外相关方75份回复的意见与建议。修订的欧盟GDP指南除了强调供应链安全外，还强调了质量风险管理以及有关的验证与确认在供应链与流通中的应用。在这个文件中，特别对“掮客”的活动进行了规范。现在，修订后的GDP文件已经完成了全部的法律过程，正式文本预计很快就会发布。

　　已发布的欧盟GMP指南修订相关概念文件

　　1.欧盟GMP指南第十五附录：确认与验证

　　2012年11月27日，欧盟官方发布了对GMP指南第十五附录修订的概念文件。早在2010年2月25日，欧盟官方就已经发布了对其验证指南进行修订的概念文件；2012年3月29日，欧盟官方发布了验证指南的草案。本次对GMP指南第十五附录修订的概念文件与即将修订的验证指南是一个同步文件。该概念文件将于2013年2月28日结束征求意见，正式文件将于2014年10月发布。此次修订将使用近年来出现的新验证理念，包括生命周期方式、持续工艺确证等。

　　2.欧盟GMP指南第十七附录：参数放行

　　2012年3月29日，欧盟官方发布了“实时放行测试指南(先前的参数放行指南)”最后文件。2012年12月19日，欧盟官方发布了对GMP指南第十七附录参数放行进行修订的概念文件。对GMP指南第十七附录修订的概念文件将于2013年2月28日结束征求意见，修订的第十七附录正式文件将于2014年10月发布。

　　PIC/S-GMP修订的概况

　　2012年12月11日，PIC/S发布了对其GMP的第10次修订文本，这个文本已经于2013年1月1日开始实施。

　　这个文本中，并没有采用欧盟于2012年9月修订的GMP章节，也没有采用欧盟GMP暂时不适合在PIC/S全部成员国实施的修订章节，并且对所采用的章节也有一些特别注释。具体情况如下。

　　第十六附录：质量授权人认证与批放行。特定用于欧盟药品生产质量管理规范指南，PIC/S没有采用。这主要是考虑一部分PIC/S成员国没有采用“质量授权人”制度。

　　第十八附录：原料药生产质量管理规范指南。欧盟首先采用ICH的原料药GMP作为欧盟GMP指南第十八附录，PIC/S采用其作为单独的药品生产质量管理规范指南(PE-007)。该指南现在已经作为PIC/S-GMP指南的第二部分(参见PE-009(第二部分))。

　　第二十附录：质量风险管理。本附录自愿实施。

　　PIC/S-GMP这次修订有如下几个特点：

　　在“质量授权人”这一术语上不再使用欧盟的“Qualified Person”，而使用世界卫生组织的“Authorised Person”；删除了来自欧盟相关法令的条款；与欧盟GMP指南相比较，增加了部分术语词汇；不包括欧盟GMP指南在2012年年底的三个修订。

　　欧盟GxP修订的基础

　　欧盟对现行GMP进行修订的主要原因如下：

　　1．受ICH-Q8、Q9与Q10的影响

　　每当ICH发布新的指南后，欧盟便很快将其整合到相应的法规中——在最近两年的GxP修订中，很明显地体现出这样一个趋势。比如，ICH-Q9的理念从2008年2月开始就逐步整合到欧盟GMP的各个章节中，这个工作到现在还在进行。在2012年年底对GMP第一章与第七章的修订，预示着欧盟已经开始将ICH-10的理念整合到GMP中。

　　ICH-Q11“原料药开发与制造”中对原料药起始物料的判定做出了规定，这将对原料药GMP的起点产生重大影响，所以将ICH-Q11的一些理念融入到GMP中也是势在必行。

　　2．受反假药法令(第2011/62/EU号法令)的影响

　　2011年6月8日，欧洲议会与欧盟委员会共同发布了第2011/62/EU号法令，对第2001/83/EC法令进行修订，随后，反假药的要求在GMP中显现出来。其一，欧盟2012年10月7日发布了有关原料药“书面确认”的模板，随后将这个模板收录到欧盟GMP中，作为欧盟GMP的第三部分文件中的一个。其二，在已经修订、公开咨询以及修订概念文件中，也反映了对原料药、辅料与制剂药品反假药的理念。

　　3．在现代化挑战和工业趋势影响下进行持续的GMP更新

　　应当看到，在最近10年中，药品的制造技术、管理理念以及流通都有了重大发展。互联网以及国际间药品流通使供应链情况更加复杂，新的验证模式给制药行业、药监都带来了挑战。为了应对这些变更与挑战，就需要有新的指南对各种药品相关活动进行规范。

　　GMP/GDP指南修订影响深远

　　从以往的经验来看，欧盟GMP/GDP指南修订后将引领其他国家和相关组织的GMP/GDP修订，如PIC/S-GMP/GDP修订等。这些修订都代表着将世界范围的GMP/GDP提升到一个更高的水平。

　　PIC/S-GMP与欧盟GMP有一定的渊源，也可以说欧盟GMP指南与PIC/S-GMP指南是联动的。PIC/S-GMP的整体结构与内容基本上与欧盟GMP相同，但是与欧盟GMP相比，PIC/S-GMP应用范围更广阔。截止到2013年1月1日，PIC/S已经有43个成员国及包括世界卫生组织在内的4个伙伴组织。

　　从欧盟GMP/GDP修订中可以看到，其特别强调了质量风险管理、质量体系以及供应链安全，这三个问题也正是世界范围现在所关注的。

　　欧盟是我国原料药出口的一个主要市场，现在我国的制剂产品也开始逐步进入欧洲市场，而PIC/S组织成员国也是我国医药贸易的主要伙伴。欧盟GMP/GDP的修订从一方面来说提高了药品的质量、安全性、有效性，但另一方面也提高了市场准入门槛。面对欧盟与PIC/S标准的提高，我国企业还没有真正参与到标准的制定过程，仅仅是被动地接受。

　　对此，我国有关部门与企业应当组织、团结起来，跟踪世界主流药政发展，在认真研究的基础上，针对国外的有关修订发出我们自己的声音，并主动吸收外来经验，积极与国际上的有关协会、企业沟通，提高自身的管理水平，逐步变价格竞争为质量管理竞争。

　　相关链接

　　将要修订或新增的欧盟GMP/GDP文件

　　据欧洲药品管理局与英国药品管理局介绍，预计修订或新增的欧盟GMP文件有以下三个：

　　1.欧盟GMP指南第十六附录：质量授权人认证与批放行

　　预计修订的指南，将反映当今全球化供应情况，并对质量授权人在批认证与批放行中的要求进行规范。

　　2．欧盟GMP指南第一附录：无菌药品制造

　　这个附录已经被建议进行修订。修订的基础主要来自两个方面：其一，2010年，国际标准化组织已经对ISO-14644-1/2这两个标准进行了修订，并增加了ISO-14644--9/10两个标准。新修订的ISO-14644-1中对清洁室的标准判定、取样点数以及标准都进行了修订。ISO-14644-1/2是欧盟GMP第一附录的支持标准，ISO-14644-1/2修订的正式文本发布后，欧盟GMP第一附录也即将随之修订；其二，欧盟采用了PIC/S的一些有关观点。

　　3．原料药GDP

　　原料药流通质量管理规范是欧盟有关GxP系列中的一个新文件，世界卫生组织已经在2003年的第917号的报告中发布了这个规范。这个文件主要是根据反假药法令要求起草，对整个供应链中各方的责任进行了规定。2012年11月，欧盟GMP/GDP检查员工作组同意公开咨询草案，预计很快会在欧盟官方网站上发布。（徐禾丰）